Ça se soigne Docteur ?

Comme pour toutes les maladies, des recherches ont été effectuées pour trouver un moyen d'atténuer les effets de l’asthme. Dans les temps anciens, les médecins préféraient modifier l'environnement de vie des malades pour éviter au maximum les crises. Par exemple ils retiraient les coussins en plumes des chambres à coucher ou conseillaient aux malades de s’éloigner des fumées...

Cependant, avec l'expansion qu'a connue notre planète depuis quelques siècles, il est devenu très difficile de se tenir éloigné des allergènes présents dans l'air pollué que nous respirons, sauf si l'on préfère respirer des pollens dans un environnement plus champêtre. En bref, il n'y avait plus trop de choix possibles, il a donc fallu trouver un traitement contre la maladie s'appliquant directement sur l'individu.

Depuis cette époque sont nés une multitude de traitements qui, même si la maladie est (pour l'instant) incurable, s'avèrent être un moyen efficace de limiter ou d'anticiper les symptômes, effets et mécanismes de la maladie, en particulier pour ce qui concerne la crise d'asthme. Nous allons donc vous présenter les principaux traitements qui existent.

Tout d'abord, il faut distinguer deux types de traitements:

Les traitements de fonds qui sont prescrit sur une longue durée.
Les traitements à courte durée d'action utilisés  lors de la crise d'asthme.

Nous allons par la suite détailler l'efficacité de chacun. Il faut savoir que les traitements de fonds sont à base de corticoïdes et que les traitements à courte durée d'action sont composés principalement de salbutamol. Nous verrons par la suite, leur différents modes d'action.


Mais avant, éclaircissons-nous l'esprit avec cette petite parenthèse :

Bien trop souvent nous confondons agonistes avec antagonistes, ou encore antagonistes avec inverse-agoniste, alors permettez-nous de vous éclairer sur ces différences si ces mots vous prêtent à confusion.

Tout d'abord, aussi bien les agonistes, les antagonistes ou que les inverse-agonistes sont des molécules qui se fixent sur des récepteurs membranaire spécifiques. On les définit par rapport à une molécule et un récepteur particulier.

Prenons l'exemple d'une molécule se fixant sur un récepteur et induisant un effet positif. Si c'est :

- un agoniste de cette molécule qui se fixe, l'effet induit est également positif, l'agoniste entraîne un effet comparable à celui du ligand naturel (hormone, neurotransmetteur, cytokine, et d’autres)

- un inverse-agoniste qui se fixe, l'effet induit est négatif. L’inverse-agoniste entraîne un effet contraire à celui qui devrait être normalement induit.

- un antagoniste iempêche simplement le ligand naturel de se fixer sans lui-même d'induire un effet, positif ou négatif soit-il

Nous avons à présent toutes les cartes en main pour vous présenter les différents traitements de l'asthme. Les médecins prescrivent différents médicaments, qui constituent soit un traitement de fond, soit un traitement à courte durée. Le traitement à courte durée est employé pour soulager des épisodes de crise d'asthme ou de toux. La plupart du temps, c'est la bien connue Ventoline qui est prescrite. C'est un bronchodilatateur qui s'administre par inhalation. Elle empêche l'obstruction des bronches, et donc augmente leur calibre de manière rapide et sur une courte durée.

Cette vidéo vous permettra de visualiser de manière globale leur action.

Maintenant, regardons de plus près sa composition :
On peut lire sur une notice : "Chaque dose contient 100µg de Salbutamol et Excipient q.s.p (en quantité suffisante pour) 1 dose".

·         Intéressons-nous d'abord à l'excipient.
En bref, il s'agit d'un composé essentiel du médicament, qui sert à le maintenir, autant dans sa structure physique que pour son goût. Il empêche surtout toute entité étrangère d'interagir avec le principe actif du médicament. Ici il s'agit d'éviter toute interaction entre le Salbutamol et son récepteur.

·         Ensuite, étudions en détail le Salbutamol.
Le Salbutamol est une molécule qui possède plusieurs propriétés qu'il est nécessaire de connaître:
- Il appartient à la famille des agonistes de l'adrénaline
- Il stimule les récepteurs β2-adrénergiques (transmembranaires)
- Il est classé parmi les bronchodilatateurs à courte durée (sa durée d'action est de 3 à 6 heures)


·         Regardons à présent ce qui se passe au niveau moléculaire.
Comme nous l'avons vu dans l'onglet précédent sur le muscle lisse, les récepteurs β2-adrénergiques sont les récepteurs β les plus présents à la surface du muscle. Ces récepteurs sont aussi présents sur le cœur humain (les β2 représentent entre 10 et 50% des récepteurs β), ainsi que dans d’autres parties du corps.
Par sa liaison avec le récepteur β2-adrénergique, Salbutamol active la protéine G couplée à celui-ci. Son activation change la forme de la sous-unité α qui libère GDP. GTP vient alors se fixer à cette sous-unité. Cela conduit à l'activation d’une enzyme, l'ATPase, qui forme de l'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) à partir de l'ATP (adénosine triphosphate).


L'augmentation de la concentration intracellulaire en AMPc va ensuite activer une protéine kinase A, qui déclenche la phosphorylation de la myosine et abaisse le taux de Calcium intracellulaire dans le muscle. La réduction de la concentration en Ca2+ cytoplasmique, induit la relaxation du muscle lisse. C'est de cette manière que le Salbutamol relaxe le muscle lisse bronchique.

IMAGE BILAN A VENIR (TRÈS PROCHAINEMENT!)

=> Le salbutamol est donc une molécule ayant des effets très intéressants sur les voies respiratoires dans la cadre du traitement de l'asthme. Cependant, il peut avoir une action sur les récepteurs cardiaques par exemple. C'est pour cette raison, qu'il engendre des effets secondaires chez les cardiaques. Il doit donc être utilisé avec précaution (comme tout les médécaments)

 Nous allons vous expliquer pourquoi l’utilisation du salbutamol est déconseillée aux personnes atteintes de troubles cardiaques.

Le myocarde (ou muscle cardiaque) est un muscle original composé de cellules uniques dans l’organisme humain. Ainsi on ne retrouve aucun tissu musculaire tel que ce dernier dans les autres organes. Il faut cependant noter que c’est un muscle strié, et non un muscle lisse.

Néanmoins, tout comme le muscle lisse, le muscle cardiaque est contrôlé par le système nerveux autonome. Son activité est donc régie par le même système de nerfs que ceux qui contrôlent le muscle lisse, à la différence près que l’on peut considérer que les rôles sont inversés.

Nous avons précédemment vu que l’adrénaline était impliquée dans la relaxation du muscle lisse, dans le muscle cardiaque, elle est responsable de la contraction et de l’augmentation de la fréquence cardiaque.


Nous avons vu que le Salbutamol est un agoniste de l'adrénaline, il induit donc les mêmes effets que celle-ci. Par conséquent, certes le Salbutamol agit avec les récepteurs du muscle lisse bronchique, entraînant la bronchodilatation, mais il agit également avec les récepteurs β-2 adrénergiques du myocarde et, entraîne l’augmentation de la fréquence cardiaque, tout comme le fait l'adrénaline.

Malheureusement, si l’on souffre de problèmes cardiaques, il est plutôt préférable de ménager son cœur et de lui éviter toute augmentation d’activité. C'est pour cela que l’utilisation de Salbutamol est fortement déconseillée pour les personnes atteintes de problèmes cardiaques.


Passons désormais, à l'étude du traitement de fond efficace pour lutter contre les symptômes asthmatiques, afin de traiter cette maladie

Généralement pour ce type de traitement, les médecins prescrivent le sérétide ( médicament avec corticoïde dont on verra la composition plus tard) avec l’éternelle Ventoline., sur une durée d'un mois environ. Le sérétide permet à l'asthmatique d'avoir des crises moins prononcées moins violentes.

Il en existe différents types : le 100, 250 ou 500, (cela correspond à la quantité de poudre propulsée par l’inhalateur).

·         La composition du sérétide :
Propionate de fluticasone...................... 250µg
Salmétérol (s.f xinafoate)......................... 25µg
Excipient........................................ q.s.p 1 dose

·         La nature des composés :
Le Propionate de flutocasone est un gluco-corticoïde.
Le Salmétérol est un β2-agoniste.

Depuis le début de l'article nous évoquons le terme de corticoïde ou de gluco-corticoïdes. Mais qu'est-ce c'est?

Ce sont des hormones stéroïdiennes. Les gluco-corticoïdes (GC) sont des corticoïdes qui ont une action sur le métabolisme des protéines anti-inflammatoires. Ce sont des dérivés de la cortisone, par exemple le cortisol en est un.

Les corticoïdes sont utilisés à des fins thérapeutiques pour leurs multiples effets anti-inflammatoires. Ils agissent aussi sur le génome via la trans répression.

·         Voyons de plus près l'action des gluco-corticoïdes :

Une fois les gluco-corticoïdes introduits dans l'organisme, ceux-ci vont se fixer directement sur leur récepteur : les Glucorticoid Receptor, (GR) cytosoliques. Ils possèdent 5 domaines qui leur permettent de se fixer à l'ADN et au corticoïde. L'interaction GR-GC a une importance fondamentale pour une meilleure efficacité.

Ici il ne faut pas voir cette interaction comme un signal transmis à la cellule, mais comme un véritable complexe GR-GC qui va rentrer dans le cytoplasme pour se rendre à l'intérieur du noyau. Le complexe va ensuite avoir une action génomique sur la transcription de l'ADN en ARNm, en :
-       se fixant sur une séquence promotrice de l'ADN appelée la GRE.
-       interférant de différentes façons avec les facteurs de transcriptions (FT).

Ces 2 voies induisent une transrépression des gènes codant principalement pour les cytokines et chimiokines, c'est-à-dire une inhibition de leur transcription et donc de leur synthèse.

Dans le même sens, les corticoïdes sont capables de transactivation. Ils induisent la transcription :
- des gènes codant pour les ribonucléases responsables de la dégradation de l'ARNm des cytokines et chimiokines.
- des facteurs de transcriptions NF-kB essentiel pour la synthèse du TNF-α, tout de suite inhibés par la transactivation des protéines inhibitrices de ces facteurs transcriptionnels.
- des récepteur adrénergique β2-adrénergique (nécessaire à la fixation du salbutamol)

En amont de la fixation du complexe sur l'ADN, les corticoïdes ont une activité de régulation transcriptionnelle, étant impliqués dans la sythèse d'ARNm codant pour des protéines responsable de l'acétylation ou dé-acétylation des histones, afin de permettre le déroulement de l'ADN.


En résumé, la trans-répression permet le blocage de gènes pro-inflammatoires, et la trans-activation la synthèse de protéines permettant l'inhibition des protéines inflammatoire.

Nous allons maintenant vous expliquer comment la fixation du complexe GR-GC sur la séquence GRE induit la trans-répression des cytokines et chimiokines.

D'une manière globale, cette fixation empêche les facteurs de transcriptions de la séquence promotrice (nécessaire à la synthèse de l'ARNm codant pour les cytokines et chimiokines) de se placer sur l'ADN.


L'inhibition transcriptionnelle peut aussi être liée à une interaction directe (avant fixation sur l'ADN) entre les complexes et les FT comme NF-kB. Ce mécanisme est probablement l'un des plus importants pour expliquer le rôle anti-inflammatoire et immunomodulateur des corticoïdes.

On note également que l'inhibition transcriptionnelle peut aussi induire l'inhibition des phosphodiestérases, ce qui fait augmenter la concentration en AMPc.


Nous avons vu ici que les corticoïdes sont capables d'induire la synthèse de molécules pro-inflammatoires tout en assurant leur inhibition par des mécanismes de régulations. (Le plus important étant celui concernant le facteur de transcription : NF-kB)

Néanmoins, les corticoïdes ont également des effets non génomiques :
- effet de stabilisation de la membrane
- réduction de la libération d'enzyme lysomiales contenant des médiateurs inflammatoire (histamine).
- synthèse de cytokines anti-inflammatoire lymphocytaires comme IL-10.
- régulation des échanges membranaires, notamment avec le Ca2+, Na+ et le flux d'AMPc.

Comme toutes les molécules utilisées pour des traitements, les corticoïdes ont des molécules  et des récepteurs cibles spécifiques. Ils participent à :
- la synthèse d'autres cytokines anti-inflammatoires, comme les IL-10.
- l'inhibition directe de la synthèse d'enzymes de l'inflammation telle que la phospholipase C (qui est présente dans lors du phénomène de contraction du muscle lisse)
- l'apoptose des lymphocytes T, B et des cellules éosinophiles
- au blocage de la prolifération cellulaire via :
- une modulation de récepteurs spécifiques
- le contrôle du taux d'AMPc intracellulaire en inhibant les phosphodiestérases.

La cohésion du complexe GR-GC et sa forte concentration jouent un rôle très important pour son efficacité dans les multiples actions que nous venons de citer.

Mais que se passe-t-il chez l'asthmatique ?
De récentes études ont montré qu'il existe une cortico-résistance chez celui-ci, que l'on ne retrouverait pas chez le sujet sain.

Cette cortico-résistance serait expliqué par un polymorphisme du GR qui induirait une concentration en complexe cortico-résistant plus élevé chez l'asthmatique.

Pour conclure, les glucocroticoïdes, tels que le flucticasone évoqué au début, ont une action principalement génomique incluant la transrépression et la transactivation, qui donnent lieu à une régulation post-traductionnelle des ARNm.

Il existe cependant d'autres voies thérapeutiques si l'on préfère se soustraire à l'usage de médicaments :

· Il est possible d'effectuer une rééducation respiratoire. Elle a pour but de maîtriser la crise d'asthme par un contrôle des muscles expiratoires du diaphragme.

· Il est également envisageable d'effectuer un séjour à la montagne, essentiellement pour éviter un maximum de contact avec les allergènes que peut rencontrer l'asthmatique (particulièrement destiné aux asthmatiques allergiques). Plus l'asthme est sévère plus il est recommandé de monter altitude.

· On peut également suivre des séances d'acupunctures. Elles sont très souvent efficaces

Enfin, nous vous proposons un remède de grand-mère contre la crise d’asthme. Cette technique stimule une zone utilisée par l’acupuncture.

 Attention !
Appliquer cette technique uniquement si vous ne possédez pas de traitement médical « classique »  à votre disposition lors de la crise d’asthme (comme la Ventoline).






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